利福平--中文百科全书

化合物简介

基本信息

中文名称：利福平

中文别名：利福霉素SV; 甲哌利福霉素; 异丁基哌嗪利福霉素;3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉;力复平; 甲哌利福霉素; 利米定

英文名称：rifampicin

英文别名：rifobac; rifagen; Rifadin; Rifamycin AMP; Rifampicin;RIMACTANE RIFAMPIN; RFP

CAS号：13292-46-1

利福平化学结构式

分子式：C43H58N4O12

分子量：822.94000

精确质量：822.40500

PSA：220.15000

LogP：4.34920

物化性质

外观与性状：红色至橙色结晶固体

密度：1.34 g/cm³

熔点：183ºC (dec.)

沸点：1004.42ºC at 760 mmHg

闪点：561.253ºC

折射率：1.613

稳定性：在正常运输和装卸条件下稳定。

储存条件：2-8ºC 蒸汽压：0mmHg at 25°C

安全信息

符号：GHS07

信号词：警告

危害声明：H302

警示性声明：P301 + P312 + P330

海关编码：2941903000

危险类别码：R22; R36/37/38

安全说明：S26-S36

危险品标誌：Xn

生产方法

利福平是利福霉素SV的半合成衍生物。将利福霉素SV氧化成利福霉素S，再与甲醛、叔丁胺进行甲醯化反应生成3-甲醯基叔丁胺利福霉素S，然后用维生素C还原、与1-甲基-4-氨基哌嗪缩合而得利福平。

用途

具有广谱抗菌作用，对革兰阳性球菌、结核桿菌有良好的抗菌活性，抗菌谱与利福平相同。

药典标準

来源（名称）、含量（效价）

本品为3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉索。按乾燥品计算，含C43H58N4O12应为97.0%~102.0%。

性状

本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末。

本品在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。

鉴别

（1）取本品约10mg，加甲醇10ml溶解后，取1ml，用磷酸盐缓冲液（pH 7.0）稀释製成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在237nm、254nm、334nm和473nm的波长处有最大吸收，在296nm、394nm的波长处有最小吸收。

（2）取本品与利福平对照品各适量，分别加甲醇溶解并稀释製成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液；另取利福平对照品和利福喷丁对照品各适量，加甲醇溶解并稀释製成每1ml中约含利福平10mg和利福喷丁10mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录ⅤB）试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯一甲醇一浓氨溶液（8：2：0.2）为展开剂，展开，晾乾，日光下检视。一系统适用性溶液所显利福平和利福喷丁斑点应完全分离。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。

（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》198图）或对照品（Ⅰ或Ⅱ晶型）图谱一致（2010年版药典二部附录Ⅳ C）。

以上（2）、（3）两项可选做一项。

检查

结晶性

取本品少许，依法检查（2010年版药典二部附录ⅨD），应符合规定。

酸度

取本品，加水製成每1ml中含10mg的悬浮液，依法测定（2010年版药典二部附录ⅥH），pH值应为4.0～6.5。

有关物质

临用新制或存放于2～8℃条件下6小时内使用。取本品适量，精密称定，加少量乙腈（约10mg加1ml乙腈）溶解后，再用乙腈-水（1：1）定量稀释製成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取利福平对照品适量，加少量乙腈（约10mg加1ml乙腈）溶解后，再用乙腈-水（1：1）定量稀释製成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照溶液；精密量取对照溶液适量，用乙腈-水（1：1）定量稀释製成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为灵敏度溶液；另精密称取醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品、3-甲醯利福霉素SV对照品各适量，分别加乙腈适量（约10mg加1ml乙腈）溶解后，再用乙腈-水（1：1）定量稀释製成每1ml中各约含10μg的溶液，分别作为杂质对照品溶液（1）、（2）、（3）。照含量测定项下的色谱条件，取灵敏度溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10；再精密量取对照溶液、杂质对照品溶液（1）、（2）、（3）和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，醌式利福平、N-氧化利福平、3-甲醯利福霉素SV按外标法以峰面积计算，分别不得过1.5%、0.5%、0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%）。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，减失重量不得过1.0%（2010年版药典二部附录ⅧL）。

炽灼残渣

取本品1g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。

1色谱条件与系统适用性试验

用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈－0.075mol/L磷酸二氢钾溶液－1.0mol/L枸橼酸溶液（30：30：36：4）为流动相；检测波长为254nm。取利福平对照品、醌式利福平对照品、N-氧化利福平对照品和利福霉素SV对照品各适量，加乙腈适量（约10mg加1ml乙腈）溶解后，再用乙腈-水（1：1）稀释製成每1ml中各约含0.04mg的混合溶液[醌式利福平与N-氧化利福平在此溶液中产生的杂质A（即醌式利福平后相邻的杂质）]，取10μl注入液相色谱仪，醌式利福平峰与杂质A峰、利福平峰与利福霉素SV峰之间的分离度均应符合要求。

2测定法

临用新制或存放于2～8℃条件下6小时内使用。取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释製成每1ml中约含1mg的溶液；精密量取适量，用乙腈-水（1：1）定量稀释製成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利福平对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

类别

抗结核病药。

贮藏

密封，在乾燥阴暗处保存。

製剂

（1）利福平片（2）利福平胶囊（3）滴眼用利福平

分析方法

方法名称：利福平片－利福平－高效液相色谱法

套用範围：该方法採用高效液相色谱法测定利福平片中利福平的含量。

该方法适用于利福平片。

方法原理：供试品经乙腈溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长254nm处检测利福平的峰面积，计算出其含量。

试剂：1. 甲醇

2. 乙腈

3. 磷酸二氢钾溶液（0.075mol/L)

4. 枸橼酸溶液（1.0mol/L)

仪器设备：1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

辛基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按利福平峰计算应不低于1500。

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相：甲醇乙腈 0.075mol/L磷酸二氢钾溶液 1.0mol/L枸橼酸溶液=30 30 36 4

2.2 检测波长：254nm

2.3 柱温：室温

试样製备：1. 对照品溶液的製备

精密称取利福平对照品适量，用乙腈溶解并定量稀释成每1mL中约含0.08mg的溶液，即为对照品溶液。

2. 供试品溶液的製备

取供试品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于利福平80mg），用乙腈溶解并定量稀释成每1mL中约含0.8mg的溶液，用0.45µm滤膜滤过，精密量取续滤液适量，用乙腈定量稀释成每1mL中约含0.08mg的溶液，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应準确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的準确度应符合国家标準中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10mL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长254nm处测定利福平（C43H58N4O12）的峰面积，计算出其含量。

药物说明

药理毒理

利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有

抗菌活性。该药对结核分枝桿菌和部分非结核分枝桿菌（包括麻风分枝桿菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽桿菌、产气荚膜桿菌、白喉桿菌、厌氧球菌等。

万古霉素合用可加强效果

对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连线，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。

药代动力学

利福平口服吸收良好，服药后1.5～4小时血药浓度达峰值。成人一次口服60

0mg后血药峰浓度(Cmax)为7～9mg/L，6个月至5岁小儿一次口服10mg/kg，血药峰浓度（Cmax)为11mg/L。该品在大部分组织和体液中分布良好，包括脑脊液，当脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度增加；在唾液中亦可达有效治疗浓度；该品可穿过胎盘。表观分布容积(Vd)为1.6L/kg。蛋白结合率为80%～91%。进食后服药可使药物的吸收减少30%，该药的血消除半衰期(t1/2?)为3～5小时，多次给药后有所缩短，为2～3小时。

RNA合成图谱

该品在肝脏中可被自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙醯化，成为具有抗菌活性的代谢物去乙醯利福平，水解后形成无活性的代谢物由尿排出。该品主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙醯活性代谢物则无肠肝循环。60%～65%的给药量经粪便排出，6%～15%的药物以原形、15%为活性代谢物经尿排出，7%则以无活性的3-甲醯衍生物排出。亦可经乳汁排出。肾功能减退的患者中该品无积聚；由于自身诱导肝微粒体氧化酶的作用，在服用利福平的6～10天后其排泄率增加；用高剂量后由于胆道排泄达到饱和，该品的排泄可能延缓。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。

适应症

1、该品与其他抗结核药联合用于各种结核病的初治与复治，

包括结核性脑膜炎的治疗。2、该品与其他药物联合用于麻风、非结核分枝桿菌感染的治疗。

利福平胶囊製品

3、该品与万古霉素(静脉）可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。利福平与红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染。

4、用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌；但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的治疗。

用法用量

1、抗结核治疗：成人，口服，一日0.45g～0.60g，空腹顿服，每日不超过1.2g；1个月以上小儿每日按体重10～20mg/kg，空腹顿服，每日量不超过0.6g。

2、脑膜炎奈瑟菌带菌者：成人5mg/kg，每12小时1次，连续2日；1个月以上小儿每日10mg/kg，每12小时1次，连服4次。3.老年患者，口服，按每日10mg/kg，空腹顿服。

不良反应

1、消化道反应最为多见，口服该品后可出现厌食、噁心、呕吐、上腹部不适、腹泻等胃肠道反应，发生率为1.7%～4.0%，但均能耐受。

2、肝毒性为该品的主要不良反应，发生率约1%。在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。

3、变态反应大剂量间歇疗法后偶可出现流感样症候群，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关係。偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为其产生机制属过敏反应。

4、其他患者服用该品后，大小便、唾液、痰液、泪液等可呈橘红色。偶见白细胞减少、凝血酶原时间缩短、头痛、眩晕、视力障碍等。

禁忌症

1、对该品或利福霉素类抗菌药过敏者禁用。

2、肝功能严重不全、胆道阻塞者和3个月以内孕妇禁用。

注意事项

1、酒精中毒、肝功能损害者慎用。婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。

2、对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coom

bs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清硷性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。3、利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或该品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报导，因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。

药物导致黄疸

4、高胆红素血症系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2～3个月应严密监测肝功能变化。

5、单用利福平治疗结核病或其他细菌性感染时病原菌可迅速产生耐药性，因此该品必须与其他药物合用。治疗可能需持续6个月～2年，甚至数年。

6、利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口癒合延迟等。此时应避免拔牙等手术、并注意口腔卫生、刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。

7、利福平应于餐前l小时或餐后2小时服用，清晨空腹一次服用吸收最好，因进食影响该品吸收。

8、肝功能减退的患者常需减少剂量，每日剂量≤8mg/kg。

9、肾功能减退者不需减量。在肾小球滤过率减低或无尿患者中利福平的血药浓度无显着改变。

10、服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可显桔红色。

妊娠期用药

1、利福平可透过胎盘，动物实验曾引起畸胎。人类虽尚无致畸报导，但目前无足够资料表明可在妊娠期安全套用。

2、利福平可由乳汁排泄，哺乳期妇女用药应充分权衡利弊后决定。

儿童用药

该品在5岁以下小儿套用的安全性尚未确立。

老年患者用药

老年患者肝功能有所减退，用药量应酌减。

药物相互作用

1、饮酒可致利福平性肝毒性发生率增加，并增加利福平的代

谢，需调整利福平剂量，并密切观察患者有无肝毒性出现。

与异烟肼合用会增加肝毒性

2、对氨基水杨酸盐可影响该品的吸收，导致其血药浓度减低；如必须联合套用时，两者服用间隔至少6小时。

3、该品与异烟肼合用肝毒性发生危险增加，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙醯化患者。

4、利福平与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。

5、氯苯酚嗪可减少利福平的吸收，达峰时间延迟且半衰期延长。

6、利福平与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度减低，故该品不宜与咪唑类合用。

7、肾上腺皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)、抗凝药、氨茶硷、茶硷、氯霉素、氯贝丁酯、环胞素、维拉帕米(异搏定）、妥卡尼、普罗帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质素、氨苯碸、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与利福平合用时，由于后者诱导肝微粒体酶活性，可使上述药物的药效减弱，因此除地高辛和氨苯碸外，在用利福平前和疗程中上述药物需适当加大剂量。该品与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。

8、该品可促进雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计画外妊娠。所以，患者服用该品时，应改用其他避孕方法。

催吐药

9、该品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷醯胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低，因此需调整剂量。

10、该品与地西泮(安定）合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。

11、该品可增加苯妥因在肝脏中的代谢，故两者合用时应测定苯妥因血药浓度并调整用量。

12、该品可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解，因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。

13、该品亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。

14、丙磺舒可与该品竞争被肝细胞的摄人，使该品血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高该品的血药浓度。

药物过量

1、逾量的表现：精神迟钝；眼周或面部水肿；全身瘙痒；红人综合徵（皮肤黏膜及巩膜呈红色或橙色）。有原发肝病，酗酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。2、处理：

药物致皮疹

1、停药。

2、洗胃，因患者往往出现噁心、呕吐，不宜再催吐；洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的利福平；有严重噁心呕吐者给予镇吐药。

3、静脉输液并给予利尿剂，促进药物的排泄。

4、对症和支持疗法。

药物发展史

利福平发明于1965年，利福平的发现使结核病的治疗又发生了一次更大的飞跃，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。我们在实际工作中，已证明利福平是一种很好的抗痨药。

利福平的灭菌特性为：它与结核菌的菌体核糖核酸聚合酶结合后，干扰脱氧核糖核酸及蛋白质的合成，从而达到了灭菌的目的。而且对耐药的各种结核菌的变异菌株，不管细菌的代谢能力的强弱，或者结核菌在细胞内或细胞外，都有抑灭菌活力。口服以后消化系统迅速吸收进入血液，并达到很高的血清浓度，同时分布到全身各器官组织内和结核病灶内。利福平经体内代谢以后，主要经过肠道排出体外，少部分约10%左右通过肾脏从尿内排出体外。

另外，利福平还对好多种细菌有抗菌作用，所以，利福平不仅可以治疗结核病还可以在其他疾病中起抗菌消炎作用。

利福平在使用的近四十年的历史中，出现副作用并不多，副反应主要是使肝脏转氨酶的升高，但大部分有反应的病人是属于一过性的，比方说有的人生活环境发生了变化，生活上不习惯，但过一时期也就习惯了，利福平在使用中也有一个适应的过程。但是，有的病人，如肝炎病人，肝功能因为某种疾病而异常的病人，可能会出现黄疸。如果转氨酶轻度升高，可以在严密观察下继续使用，并加服保肝药物。如果转氨酶继续升高，并出现黄疸继续加深，在这样的情况下必须在?科医生的指导下停药。

利福平的副反应还可以有：

1、好似感冒样的症状出现如头痛、发热、怕冷、全身酸痛。

2、皮肤奇痒，还可以有似皮肤病的皮疹、发红。

3、还可以出现消化系统的症状，如不想饮食、噁心、呕吐甚至腹痛腹泻。

4、有的病人还可以有呼吸困难的现象。

5、到医院检查还可以发现血小板减少、贫血、白血球减少，视力下降以及肾脏功能的下降。

所以，在此告诉读者，利福平必须在医生指导下套用，在服用期间如出现自以为不正常的情况，应该找医生诉说并鉴别是不是利福平的副反应，以及早採取相应的积极措施。另外，在套用过程中即使无什么不适，在最初套用阶段也应该定时进行肝功能的检测，一般半月检测一次。再需要提醒的是胆道阻塞的病人禁用，必须指出利福平因有致畸胎作用，所以孕妇也禁用。

现将利福平的用法介绍如下：成年人以每公斤体重10毫克计算，所以成人一般每天450毫克（3粒），如果体重超过55公斤，那么每天600毫克（4粒）早晨一次空腹服用，服用2小时后再进早餐，服药最好用温开水，忌用豆浆、牛奶、麦乳精等等，否则利福平的治疗效果会下降，有的病人因空腹服用，有副反应，那么，也可以在餐后2小时左右，或临床睡前距晚餐2小时以后服用。儿童的用量以每日每公斤体重10～20毫克计算。

最后告知读者：因为利福平最终通过肠道和尿道排泄。所以，在服用利福平以后，大便、尿甚至出的汗，颜色会是红的，不用害怕，是正常的。