异烟腙

化合物简介

基本信息

化学式：C14H13N3O3

分子量：271.271

CAS号：149-17-7

理化性质

密度：1.3g/cm

熔点：227-231℃

沸点：441.6ºC

闪点：220.9ºC

折射率：1.619

蒸汽压：5.36E-08mmHg at 25°C

外观：淡黄色结晶性粉末

溶解性：在乙醇中微溶，在水中不溶

注射剂药物

药理作用

对结核桿菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易为病人所接受。该品具有较强的杀灭结核分枝桿菌的作用，最低抑菌浓度（Mlc）为0.02~0.05μg/mL。对细胞内、外处于不同酸硷环境，繁殖代谢旺盛、缓慢及休眠状态的结核菌均具有杀灭作用。该品的作用机制为抑制细菌DNA的合成，从而使细菌RNA及蛋白质合成受阻。

药代动力学

异烟腙的口服吸收率为90%，服后1~2小时血清药物浓度可达峰，Vd为0.61±0.11L/kg，蛋白结合率甚低。该品在体内主要通过乙醯化，同时有部分水解而代谢。由于遗传差异，人群可分为快乙醯化者与慢乙醯化者。他们的半衰期有显着差异，快乙醯化者的平均t1/2为1.1小时。慢乙醯化者则为3小时。该品易通过血脑屏障。该品口服易吸收，1~2h达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率低，能迅速进入各脏器及体液（包括脑脊液、胸液、腹腔液），乾酪病灶中也具有较高药物浓度，胎盆血液及乳汁中药物浓度与血液浓度相当，并可见于唾液、痰液。

适应症

主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚作用于结核住脑膜炎和其他肺外结核等，该品常需和其他抗结核病药联合套用，以增强疗效和克服耐药菌。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。该品为预防及治疗结核病的首选药物，适用于各型肺结核和肺外结核病，单用该品易产生耐药性，常与利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺，链霉素等合用，减少结核桿菌的耐药性的产生，提高疗效。

用法用量

氯化钠注射液

1、口服：成人1次0.1~0.3g，1日0.2~0.6g。对急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎，1次0.2 ~0.3g，1日3次。

2、静注或静滴：对较重度浸润结核，肺外活动结核等，1次0.3~0.6g；加5%葡萄糖注射液或等渗氯化钠注射液20~40ml，缓慢推注。或加入输液250~500ml中静滴。

3、细菌性痢疾：1次200mg,l日3次，连服3~7日。

4、百日咳：1日按10~15mg/kg，分为3次。

5、麦粒肿：1日按4~10mg/kg,分为3次。

6、局部（胸腔内注射治疗局灶性结核等）：一次50~200mg。该品口服或注射常用量为：成人，每日5mg/kg（或300mg），1次/d，也可2次/周，每次15mg/kg。儿童剂量为每日10~20mg/kg。治疗急性血行播散型肺结核或结核性脑膜炎时剂量为每日10~30mg/kg。对较重的浸润型结核，肺外活动结核300~600mg/次，加5%葡萄糖注射液或生理盐水20~40rnl缓慢静脉推注或加入250~500ml输液中静滴。鞘内注射剂量为成人25~50mg/d，儿童为10~20mg/d。

不良反应

长期、大剂量服用该品可发生以下不良反应：肝功能障碍（如血清转氨酶、黄疸指数等升高）及药物性肝炎；周围神经炎如肌肉痉挛、四肢感觉异常：视神经炎、视神经萎缩等；血液系统症状如贫血、白细胞减少，嗜酸性细胞增多等；过敏性反应如药物热、皮疹等；中枢神经系统紊乱，如头痛、失眠、记忆力减退、精神兴奋、易怒、欣快感、反射亢进、幻觉等；内分泌失调，如男子女性化乳房、阳萎、妇女月经不调、泌乳等；胃肠道反应，如食欲不振、噁心、呕吐、便秘等。肝功能不良者忌用，精神病患者及癫痫病患者忌用，孕妇慎用。

注意事项

1、不良反应有胃肠道症状（如食欲不振、噁心、呕吐、腹痛、便秘等）；血液系统症状（贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多，引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等）；肝损害；过敏（皮疹或其他）；内分泌失调（男子女性化乳房、泌乳、月经不调、阳痿等）；中枢症状（头痛、失眠、疲倦、记忆力减退、精神兴奋、易怒、欣快感、反射亢进、幻觉、抽搐、排尿困难、昏迷等）；周围神经炎（表现为肌肉痉挛、四肢感觉异常、视神经炎、视神经萎缩等）。上述反应大多在大剂量或长期套用时发生。慢乙醯化者较易引起血液系统、内分泌系统和神经精神系统的反应；而快乙醯化者则较易引起肝脏损害。

2、维生素B6可防治神经系统反应的发生，每日用量10~20mg，分1~2次服，但不应作为一种常规来普遍套用。遇异烟腙急性中毒时，大剂量维生素B6可对抗，并需进行其他对症治疗。

3、也可1日300mg,l次顿服或1周2次，1次0.6~0.8g，这种给药方法可提高疗效并减少不良反应的发生率。

4、可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆硷药、三环抗抑郁药等的作用，合用时须注意。

5、用药期间注意检查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癫痫病史者慎用。

6、孕妇慎用。抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制该品的吸收，不宜同服。

片剂药物

药理作用

该品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药，该品只对分枝桿菌，主要是生长繁殖期的细菌有效。其作用机制尚未阐明，可能抑制敏感细菌分枝菌酸（mycolicacid）的合成而使细胞壁破裂。该品为白色片。

药代动力学

该品口服后迅速自胃肠道吸收，并分布于全身组织和体液中，包括脑脊液、胸水、腹水、皮肤、肌肉、乳汁和乾酪样组织。并可穿过胎盘屏障。蛋白结合率仅0~10%。口服1~2小时血药浓 度可达峰值，但4~6小时后血药浓度根据患者的乙醯化快慢而不一，快乙醯化者，t1/2为0.5~1.6小时，慢乙醯化者为2~5小时，肝、肾功能损害者可能延长。代谢主要在肝脏中乙醯化而成无活性代谢产物，其中有的具有肝毒性。乙醯化的速率由遗传所决定。慢乙醯化者常有肝脏N-乙醯转移酶缺乏，未乙醯化的异烟腙可被部分结合。该品主要经肾排泄（约70%），在24小时内排出，大部分为无活性代谢物。快乙醯化者中93%以乙醯化型在尿液中排出，慢乙醯化者为63%。快乙醯化者尿液中7%的异烟腙呈游离或结合型，而慢乙醯化者则为37%。该品易通过血脑屏障，亦可从乳汁排出，少量可自唾液、痰液和粪便中排出。相当量的异烟腙可经血液透析与腹膜透析清除。

适应症

2、异烟腙单用适用于各型结核病的预防核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）强阳性同时胸部X射线检查符合非进行性结核病，痰菌阴性，过去未接受过正规抗结核治疗者。

3、正在接受免疫抑制剂或长期激素治疗的患者，某些血液病或网状内皮系统疾病（如白血病、霍奇金氏病）、糖尿病、尿毒症、硅肺或胃切除术等患者，其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者；

4、35岁以下结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性的患者。

5、已知或疑为HⅣ感染者，其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者，或与活动性肺结核患者有：

（1）新近确诊为结核病患者的家庭成员或密切接触者；

（2）结密切接触者。

用法用量

口服预防：成人一日0.3g，顿服；小儿每日按体重10mg/kg，一日总量不超过0.3g，顿服。治疗：成人与其他抗结核药合用，按体重每日口服5mg/kg，最高0.3g；或每日15mg/kg，最高900mg，每周2~3次。小儿按体重每日10~20mg/kg，每日不超过0.3g，顿服。某些严重结核病患儿（如结核性脑膜炎），每日按体重可高达30mg/kg（一日量最高500mg），但要注意肝功能损害和周围神经炎的发生。

不良反应

发生率较多者有步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手指疼痛（周围神经炎）；深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）；食慾不佳、异常乏力或软弱、噁心或呕吐（肝毒性的前驱症状）。发生率极少者有视力模糊或视力减退，合併或不合併眼痛（视神经炎）；发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。该品偶可因神经毒性引起的抽搐。

禁忌

肝功能不正常者，精神病患者和癫痫病人禁用。

注意事项

1、交叉过敏反应，对乙硫异烟胺、吡嗪醯胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对该品过敏。

2、对诊断的干扰：用硫酸铜法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定的结果。异烟腙可使血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶的测定值增高。

3、有精神病、癫痫病史者、严重肾功能损害者应慎用。

4、如疗程中出现视神经炎症状，应立即进行眼部检查，并定期複查。

5、异烟腙中毒时可用大剂量维生素B6对抗。严格按儿童用法用量使用。

6、该品可穿过胎盘，导致胎儿血药浓度高于母血药浓度。动物实验证实异烟腙可引起死胎，但在人类中虽未证实，孕妇套用时必须充分权衡利弊。异烟腙与其他药物联合时对胎儿的作用尚未阐明。此外，在新生儿用药时应密切观察不良反应。

7、异烟腙在乳汁中浓度可达12mg/L，与血药浓度相近；虽然在人类中尚未证实有问题，哺乳期间套用仍应充分权衡利弊。如用药则宜停止哺乳。50岁以上患者用该品引起肝炎的发生率较高。

药物相互作用

2、含铝製酸药可延缓并减少异烟腙口服后的吸收，使血药浓度减低，故应避免两者同时服用，或在口服制酸剂前至少1小时服用异烟腙。

3、抗凝血药（如香豆素或茚满双酮衍生物）与异烟腙同时套用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。

4、与环丝氨酸同服时可增加中枢神经系统不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性徵象，尤其对于从事需要灵敏度较高的工作的患者。

5、利福平与异烟腙合用时可增加肝毒性的危险性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟腙快乙醯化者，因此在疗程的头3个月应密切随访有无肝毒性徵象出现。

6、异烟腙为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用异烟腙时维生素B6的需要量增加。

7、与肾上腺皮质激素（尤其泼尼松龙）合用时，可增加异烟腙在肝内的代谢及排泄，导致后者血药浓度减低而影响疗效，在快乙醯化者更为显着，应适当调整剂量。

8、与阿芬太尼合用时，由于异烟腙为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫侖合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。

9、与乙硫异烟胺或其他抗结核药合用，可加重后二者的不良反应。与其他肝毒性药合用可增加该品的肝毒性，因此宜儘量避免。

10、异烟腙不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。

11、与苯妥英钠或氨茶硷合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥英钠或氨茶硷血药浓度增高，故异烟腙与两者先后套用或合用时，苯妥英钠或氨茶硷的剂量应适当调整。

12、与对乙醯氨基酚合用时，由于异烟腙可诱导肝细胞色素P-450，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。

13、与卡马西平同时套用时，异烟腙可抑制其代谢，使卡马西平的血药浓度增高，而引起毒性反应；卡马西平可诱导异烟腙的微粒体代谢，形成具有肝毒性的中间代谢物增加。

14、该品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。

针剂药物

药理作用

该品为抗结核药。异烟腙对各型结核分枝桿菌都有高度选择性抗菌作用，是目前抗结核药物中具有最强杀菌作用的合成抗菌药，对其他细菌几乎无作用。对生长繁殖期结核分枝桿菌作用强，对静止期作用较弱且慢。其作用机理可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂。该品为无色或微黄色的澄明液体。

药代动力学

该品口服后迅速自胃肠道吸收。可广泛分布于全身组织和体液中，并可穿过胎盘屏障。正常脑脊液中浓度可达血药浓度的20%，脑膜有炎症时，脑脊液浓度几乎与血药浓度相等。该品能透入结核空洞和乾酪样物质中。该品可快速进入胎儿循环，乳汁中的浓度几与血药浓度相等。在肝脏及皮肤中浓度也高，也易进入胸水、腹水、唾液、胆汁中。蛋白结合率为0~10%。该品主要在肝脏中乙醯化而成无活性代谢产物，其中部分具肝毒性。70%的给药量在24小时内经肾脏排泄，大部分为无活性代谢产物。快乙醯化者93%以乙醯化型从尿中排出，慢乙醯化者为63%。也可从乳汁、唾液、痰液和粪便中排出。相当量的该品可经血液透析和腹膜透析清除。

适应症

用法用量

肌内注射、静脉注射或静脉滴注：国内极少肌内注射，一般在强化期或对于重症或不能口服用药的病人採用静脉滴注的方法，用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后使用。

1、成人一日0.3~0.4g或5~10mg/kg；儿童每日按体重10~15mg/kg，一日不超过0.3g。

2、急性粟粒型肺结核或结核性脑膜炎患者，成人一日10~15mg/kg，每日不超过0.9g。

3、採用间歇疗法时，成人每次0.6~0.8g，每周2~3次。

4、局部用药：

（1）雾化吸入：每次0.1~0.2g，每日2次。

（2）局部注射（胸膜腔、腹腔或椎管内），每次50~200mg。

不良反应

常用剂量不良反应的发生率较低。剂量加大至6mg/kg时，不良反应发生率显着增加，主要为周围神经炎及肝脏毒性，加用维生素B6虽可减少毒性反应，但也可影响疗效。

1、肝脏毒性：该品可引起轻度一过性肝损害如血清氨基转移酶升高及黄疸等，发生率约为10%~20%。肝脏毒性与该品的代谢产物乙醯肼有关，快乙醯化者乙醯肼在肝脏积聚增多，故易引起肝损害。服药期间饮酒可使肝损害增加。毒性反应表现为食慾不佳、异常乏力或软弱、噁心或呕吐（肝毒性的前驱症状）及深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性）。

2、神经系统毒性：周围神经炎多见于慢乙醯化者，并与剂量有明显关係。较多患者表现为步态不稳、麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛。此种反应在铅中毒、动脉硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、营养不良及孕妇等较易发生。其他毒性反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报导。

3、变态反应包括发热、多形性皮疹、淋巴结病、脉管炎等。一旦发生，应立即停药，如需再用，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。

4、血液系统可有粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、高铁血红蛋白血症等。

5、其他如口乾、维生素B6缺乏症、高血糖症、代谢性酸中毒、内分泌功能障碍等偶有报导。

禁忌

对该品过敏的患者禁用。

注意事项

1、精神病、癫痫、肝功能损害及严重肾功能损害者应慎用该品或剂量酌减。

2、该品与乙硫异烟胺、吡嗪醯胺、烟酸或其他化学结构有关药物存在交叉过敏。

3、异烟腙结构与维生素B6相似，大剂量套用时，可使维生素B6大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，同时也可引起周围神经系统的多发性病变。因此成人每日同时口服维生素B650~100mg有助于防止或减轻周围神经炎及（或）维生素B6缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素B1或B6，若重度者或有呕血现象，应立即停药。

4、肾功能减退但血肌酐值低于6mg/100mL者，异烟腙的用量勿需减少。如肾功能减退严重或患者系慢乙醯化者则需减量，以异烟腙服用后24小时的血药浓度不超过1mg/L为宜。在无尿患者中异烟腙的剂量可减为常用量的一半。

5、肝功能减退者剂量应酌减。

6、用药前、疗程中应定期检查肝功能，包括血清胆红素、AST，ALT，疗程中密切注意有无肝炎的前驱症状，一旦出现肝毒性的症状及体徵时应即停药，必须待肝炎的症状、体徵完全消失后方可重新套用该品，此时必须从小剂量开始，逐步增加剂量，如有任何肝毒性表现应即停药。

7、如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期複查。

8、慢乙醯化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。

9、对实验室检查指标的干扰：用硫酸酮法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定结果。该品可使血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶的测定值增高。新生儿肝脏乙醯化能力较差，该品的消除半衰期可能延长，新生儿用药时应密切观察不良反应。

10、该品可穿过胎盘，导致胎儿血药浓度高于母体血药浓度。大鼠和家兔实验证实异烟腙可引起死胎，在人类中虽未证实有问题，但孕妇应避免套用，如确有指征套用时，必须充分权衡利弊。

11、该品在乳汁中浓度可达12mg/L，与血药浓度相近；虽然在人类尚未证实有问题，哺乳期间套用仍应充分权衡利弊后决定是否用药。如用药则宜停止哺乳。50岁以上患者用该品引起肝炎的发生率较高，故老年人接受异烟腙治疗时更需密切注意肝功能的变化，必要时减少剂量或同时酌情使用保肝製剂。

药物过量

表现

除上述不良反应外，主要表现为抽搐、神志不清、昏迷等，处理不及时还可发生急性肝坏死。

处理方法

1、停药。

2、保持呼吸道通畅。

3、採用短效巴比妥製剂和维生素B6静脉内给药。维生素B6剂量为每1mg异烟腙用1mg维生素B6，如服用异烟腙的剂量不明，可给予维生素B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用该品后的2~3小时内进行。

4、立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。

5、立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重複给予。

6、採用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续套用，促进异烟腙排泄，预防中毒症状复发。

7、严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的準备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿剂。

8、採取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性肺炎。

药物相互作用

1、服用异烟腙时每日饮酒，易引起该品诱发的肝脏毒性反应，并加速该品的代谢。因此须调整该品的剂量，并密切观察肝毒性徵象。应劝告患者服药期间避免酒精饮料。

2、与肾上腺皮质激素（尤其泼尼松龙）合用时，可增加该品在肝内的代谢及排泄，导致该品血药浓度减低而影响疗效，在快乙醯化者更为显着，应适当调整剂量。

3、抗凝血药(如香豆素或茚满双酮衍生物）与该品合用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。

4、异烟腙为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。

5、该品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。

6、与环丝氨酸合用时可增加中枢神经系统的不良反应（如头昏或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性徵象，尤其对于从事需要灵敏度较高工作的患者。

7、与乙硫异烟胺、吡嗪醯胺、利福平等其他有肝毒性的抗结核药合用时，可增加该品的肝毒性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟腙快乙醯化者，因此应儘量避免合用或在疗程的头3个月密切随访有无肝毒性徵象出现。

8、该品可抑制卡马西平的代谢，使其血药浓度增高，引起毒性反应；卡马西平则可诱导异烟腙的微粒体代谢，形成具有肝毒性的中间代谢物增加。

9、与对乙醯氨基酚合用时，由于异烟腙可诱导肝细胞色素P-450，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。

10、与阿芬太尼合用时，由于异烟腙为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫侖合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。

11、该品不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。

12、与苯妥因钠或氨茶硷合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥因钠或氨茶硷血药浓度增高，故该品与两者先后套用或合用时，苯妥因钠或氨茶硷的剂量应适当调整。

13、不可与麻黄硷、颠茄同时服用，以免发生或增加不良反应。

药典信息

基本信息

本品为N-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-N'-异烟醯肼一水合物，含C14H13N3O3·H2O不得少于98.0%。

性状

本品为淡黄色结晶性粉末。

本品在乙醇中微溶，在水中不溶。

熔点

本品的熔点（通则0612）为227~231℃。

鉴别

取本品约50mg，加2',4-二硝基氯苯50mg与乙醇3mL，置水浴中煮沸2~3分钟，放冷，加10%氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜红色。

检查

酸度

取本品0.25g，加水25mlL，振摇2分钟，滤过，滤液中加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）与甲酚红指示液各2滴，应显粉红色 。

氯化物

取本品0.50g，加水25mL，振摇2分钟，滤过，取滤液10mL，依法检查（通则0801），与标準氯化钠溶液7.0mL製成的对照液比较 ，不得更浓（0.035%）。

硫酸盐

取上述氯化物检查项下剩余的滤液10mL，依法检查（通则0802），与标準硫酸钾溶液1.0mL製成对照液比较，不得更浓（0.05%）。

游离异烟肼

取本品50mg，加0℃的水30mL，振摇，滤过，滤液加稀盐酸至使刚果红指示液变色，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液0.1mL，摇匀，取1滴置碘化钾澱粉试纸上，应显蓝色斑痕并在5分钟内不褪。

乾燥失重

取本品，在120℃乾燥至恆重，减失重量不得过7.0%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

含量测定

取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10mL与醋酐10mL，微热使溶解，放冷，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于28.93mg的C14H13N3O3·H2O。

类别

抗结核病药。

贮藏

遮光，密封保存。

製剂

异烟蹤片。