造血干细胞移植

基本介绍

造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。目前广泛套用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗，并获得了较好的疗效。

适应症

造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法，目前主要用于恶性血液疾病的治疗，也试用于非恶性疾病和非血液系统疾病，如重症难治自身免疫性疾病和实体瘤等。

(1) 血液系统恶性肿瘤：慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。

(2) 血液系统非恶性肿瘤：再生障碍性贫血、範可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症、无巨核细胞性血小板减少症等。

(3) 其它实体瘤：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌等。

(4)免疫系统疾病：重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。

由于移植存在致命性合并症，因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗还未被广泛接受。

分类介绍

(1) 按照採集造血干细胞的来源不同分为：骨髓移植、脐血移植、外周血造血干细胞移植等。

(2)按照供体与受体的关系分为：自体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植、异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植，当供者是同卵双生供者时，又称同基因移植。

(3)根据供者与受者HLA配型相合程度，异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植分为：HLA全相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。

(4)根据供者与受者的血缘关系分为：血缘相关移植、非血缘移植即骨髓库来源供者。

(5)根据移植前的预处理方案强度可分为：清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干细胞移植(减低预处理剂量的造血干细胞移植)。

一般根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、HLA配型结果及供者年龄等因素综合考虑来选择造血干细胞移植方式。目前异基因造血干细胞移植绝大多数为配型相同的同胞间、半相合父母与子女间、不全相契约胞间的移植，而随着全世界及我国骨髓库的增加，非血缘供者的异基因造血干细胞移植数量也在不断增加。不同移植类型各自优劣不同，自体造血干细胞移植的优点在于不受供者的限製，移植后不发生移植物抗宿主病，不需要使用免疫抑製剂，严重并发症较少，费用较低，缺点是复发率高。异基因造血干细胞移植治疗恶性疾病，植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用，复发率低，但严重并发症多，费用相对较高。

移植準备

移植前患者的準备

患者进入移植仓前，要进行全面查体，以了解患者疾病缓解状态、重要器官功能状态、有无潜在感染灶。患者需要在层流洁凈病房住1-1.5月，需準备在洁凈室内所用的生活用品，剃掉头发。

移植前供者的準备

供者移植前需做全面查体，以了解重要器官功能有无缺陷、有无感染性疾病。目前多数供者需要採集骨髓加外周血干细胞，因此採髓前2周供者需要自体备血400-800ml。

造血干细胞移植的预处理

在造血干细胞移植前，患者须接受一个疗程的大剂量化疗或联合大剂量的放疗，这种治疗称为预处理(conditioning)，这是造血干细胞移植的中心环节之一。预处理的主要目的为：(1)为造血干细胞的植入腾出必要的空间;(2)抑製或摧毁体内免疫系统，以免移植物被排斥;(3)尽可能清除基础疾病，减少复发。根据疾病和所进行的造血干细胞类型不同，所选择的预处理方案的侧重点各有不同。恶性血液病目前常用的预处理方案有：①Cy/TBI(环磷酰胺+全身照射);②Bu/Cy(马利兰+环磷酰胺);③Bu/Flu(马利兰+氟达拉宾)等，尚可在这些基础方案中增加葯物或调整用葯剂量。在HLA半相合或无关供者造血干细胞移植的预处理方案中通常加用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白。再生障碍性贫血进行异基因造血干细胞移植的预处理方案多选择大剂量环磷酰胺联合抗胸腺细胞球蛋白。白血病自体造血干细胞移植可选用上述某种预处理方案，但恶性淋巴瘤自体移植常用的预处理方案为CBV(环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷)或BEAM(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法侖)。多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的预处理方案多选择大剂量马法兰。

根据预处理强度的不同，可分为清髓性预处理和减低剂量的预处理方案。清髓性方案主要通过联合套用多种化疗葯物进行超大剂量的化疗，有时配合以放疗来达到预处理的目的。这种预处理方式能够最大限度的清除体内的残留病灶以减少基础疾病的复发，但由于毒性作用较大而增加移植相关死亡率。因此对于多数耐受性较好，特别是年轻的恶性疾病患者主张清髓性预处理方案进行造血干细胞移植。经过多年的不断改进，目前Cy/TBI和Bu/Cy成为临床中最为经典的清髓性预处理方案，二者在长期生存率方面没有明显的差别，对于急性淋巴细胞白血病患者推荐含有TBI的预处理方案。减低预处理剂量的预处理方案所套用的化疗和放疗剂量都比较小，其主要目的是抑製受者的免疫反应，便于供者的细胞植入，以形成供受者嵌合体，并通过供者淋巴细胞输注逐步变为完全嵌合体，发挥移植物抗肿瘤作用。此种预处理方案的毒性作用较小，受者内髒器功能受损较少，主要适用于疾病进展缓慢、肿瘤负荷相对较小、年龄大或重要髒器功能异常而不适合常规移植的患者。减低预处理剂量的预处理方案中的化疗葯物主要是免疫抑製作用较强葯物，如氟达拉滨及抗胸腺细胞免疫球蛋白，放疗剂量可低至2Gy。由于预处理后残存的肿瘤细胞较多，免疫抑製作用较弱，可能影响供者干细胞的植入，同时增加了移植后基础疾病复发的机会。此外，移植后供者淋巴细胞输注也可能给这类患者带来更多的移植物抗宿主病等问题，还需要更进一步的探索。

骨髓採集

1)骨髓採集的方法：供者术前注意休息，保持良好的精神状况。还应加强营养，但不要食油腻食物，以防骨髓血中脂肪过多，造成骨髓血回输困难。採集骨髓血前一天需住院，住院当天晚上进半流食，麻醉师将进行相关检查，告知麻醉期间的相关问题及注意事项，供者签署麻醉知情同意书。採集骨髓血前12h应禁食、禁水。供者进入手术室，经硬膜外麻醉后採集骨髓血，整个採集骨髓血的过程约需1-2小时。採集点一般为两侧髂后上棘和髂前上棘，採集方法遵循一个部位多方向、多层面的穿刺原则。注射器要预先加入含肝素的RPMI1640细胞培养液，所採集骨髓实际上是血液与骨髓的混合液，又称为“骨髓血”。採集骨髓血后供者回病房应去枕平卧休息6小时，先不要进食喝水。4小时后可喝少量的水。骨髓血採集量以其含的有核细胞数和患者的体重决定，单独异基因骨髓移植所需要的有核细胞数最好达到3×108/kg以上，所採骨髓血液的总量约0.5-1升。由于採集的骨髓裏有一些骨髓小颗粒，需要採取过滤并压碎措施，以防骨髓血输注时发生肺栓塞。常用的过滤方法包括针头过滤和不锈钢网过滤。

2)血型不合骨髓的处理：①供者和受者ABO血型主要不合时(即供者有受者不具备的血型抗原)，採集的骨髓需套用羟乙基淀粉等方法进行去除红细胞的处理，以免出现急性溶血反应。处理后所得血浆中富含骨髓细胞，而红细胞输回供者。

②供者和患者ABO血型次要不合时(即供者具有受者不具备的血型抗体)，当供者的血型抗体滴度高于1:256时，可能导致不同程度的溶血。此时最简便的方法是离心弃去部分血浆。

③供者和受者ABO血型双向不合时，按上述两种方法处理。

3)骨髓输注:上述骨髓血均有外周静脉或中心静脉输入，所用输血器中不应有过滤网。异基因骨髓应尽量在採集后6小时内输完，冻存的自体骨髓应在40℃水浴快速解冻后尽快输注。由于骨髓中的脂肪可能引起肺栓塞，所以每袋的最后10ml应留在输液袋内弃去。用肝素抗凝的骨髓输注时要输以相当量的鱼精蛋白，每100单位肝素需1mg鱼精蛋白。

移植护理

入住层流病室前对患者的处理

①消毒入室物品: 衣被、葯品、食具、便器、书报等均需消毒处理，以防外源性感染。

②全面检查:特别要注意检查有无感染灶，发现感染或者带菌情况应该积极治疗，彻底清除慢性和潜在的感染病灶。

③入室前修剪指(趾)甲、理发。入室当天清洁灌肠。沐浴后经1∶2 000氯己定液葯浴30 min，更换无菌衣裤、鞋、帽，戴无菌口罩，然后进入100级空气层流病室，入室后不得擅自走出超凈区。

④静脉置管:移植前1 d行锁骨下静脉置管术，备用。

全环境保护

① 入住在100级无菌层流病房(LAFR)，LAFR墙壁、台面、门窗、地面均用0.05%的消毒清洗剂擦拭，1次/天，室内空气每周用0.8%过氧乙酸喷雾消毒一次。

② 进无菌饮食：做熟的饭菜，饮料经微波炉高火消毒后食用，餐具每次同时消毒。水果经1∶2 000氯己定液浸泡消毒30 min后去皮食用。口服葯片经紫外线正反照射各30 min后供病人服用。

③ 肠道消毒：每天口服不吸收抗生素如小檗硷等。

④ 皮肤消毒：每天清洁皮肤表面1次。1%氯酶素、0.5%利福平眼葯水交替滴眼，每天2次。75%乙醇棉签擦外耳道每天3次。便后清洗或坐浴，75%酒精喷手清洁。

外周血造血干细胞採集

在人体稳态情况下，外周血造血干细胞数量很少，不能採集到满足造血干细胞移植所需的足量的造血干细胞。通常在大剂量化疗后血象恢复期或体内套用细胞因子如G-CSF后外周血中可有高比例的造血干细胞，我们称这一过程为“造血干细胞动员”，动员到外周血的造血干细胞通过血细胞分离机进行採集，可获得足够数量的造血干细胞，以满足临床移植所需。

造血干细胞的採集在血液细胞分离室进行。採集外周血干细胞的技术人员一般在供者的肘静脉处进针。静脉血进入一次性使用的密闭分离管中，经血细胞分离机，将需要的造血干细胞收集到贮血袋中，其余的血液成分经另一血管回到供者体内。每次採集过程一般需要4小时左右，医生将根据每次採集的细胞数来决定採集次数。一般採集1-2次。

饮食保健

饭菜要新鲜，水果、蔬菜要洗凈，避免食用富含油脂的食物。预处理前， 应进食高蛋白、高维生素的饮食，如猪肉、牛肉、鱼肉、排骨、新鲜蔬菜、水果等。预处理及移植后早期，应进食清淡、少渣、易消化和少刺激性的食物，应避免油腻、粗糙、带刺、辛辣的食物，以免损伤口腔和消化道粘膜。发生口腔溃疡时饮食要以半流食、流食为主，如牛奶、菜粥、豆浆、面条等。移植中后期，逐渐增加进食量，增加高蛋白、高维生素、营养丰富食物的摄入，如鸡蛋、牛肉、羊肉、芹菜等，但不能吃不易消化吸收的食物，如烤鸭等油炸、烧烤的食物，多吃水果、蔬菜，仍需严格注意饮食卫生。