P物质--中文百科全书

发现

P物质(substanceP,SP)是什麽物质呢？它也是意外发现的产物。1931年，英国生理学家戴尔正在研

p物质的结构

究神经递质的作用（他因此在1936年获得诺贝尔奖）。当时已知的神经递质是乙酰胆硷。戴尔让其研

究生冯·欧拉做一个实验，证明小肠释放的乙酰胆硷能刺激小肠的收缩。冯·欧拉发现从兔子的小肠提取

出来的溶液的确能引起小肠收缩。

为了证明收缩是由乙酰胆硷引起的，冯·欧拉又加入葯物阿托品。阿托品能阻断乙酰胆硷的作用，如果收

缩是乙酰胆硷引起的，就会被阿托品抑製住。然而小肠却还在收缩，这就说明在小肠提取液中另外还有

一种能刺激小肠收缩的物质。冯·欧拉和实验室的另一名研究人员随后发现这种活性物质在脑组织裏最多。

他们把它从编号“P”的製剂中提取了出来，又不知道那究竟是什麽东西，就把它叫做P物质。这个临时乱叫的名称后来就沿用了下来。

生理功能

1 参与免疫调节

SP能以神经内分泌的方式作用于各种免疫细胞，参与免疫调节，促进免疫功能。(1)对淋巴细胞的作用。不论是B淋巴细胞介导的体液免疫应答，还是T淋巴细胞介导的细胞免疫应答,均以淋巴细胞感应抗原刺激发生母细胞化,进而大量增殖分化为始点。而SP不论是在体内还是在体外，均能促进淋巴细胞的增殖分化。机体B淋巴细胞在抗原刺激下，增殖分化为浆细胞，合成多种免疫球蛋白，进行体液免疫应答。有资料表明，在抗原刺激下，SP可通过影响B淋巴细胞合成免疫球蛋白来调节免疫应答。Scicchitano等连续向大鼠体内导入SP使血清SP水準升高但仍在生理水準（10-9mol/L），再用ConA刺激，结果脾髒细胞合成IgA和IgM增加，IgG无明显增加，派伊尔氏结淋巴细胞合成IgA增加，IgM和IgG无明显改变。Stanisz等的发现则稍有不同，10-8mol/L的SP可使ConA诱导的肠系膜淋巴结、脾髒、派伊尔氏结淋巴细胞合成IgA增加，派伊尔氏结和脾髒合成IgM增加，IgG的合成不受影响。

研究发现，SP还影响活化的淋巴细胞合成细胞因子，进而介导和调节免疫炎症反应。近年的研究还表明，SP对T淋巴细胞的趋化作用具有剂量依赖性和受体依赖性，在炎症时的免疫细胞募集过程中发挥重要作用。(2)对其他免疫细胞的作用。除了上述的淋巴细胞外，免疫细胞还包括辅助性T细胞、各种粒细胞、肥大细胞及其他一些具有免疫调节功能的特殊细胞。SP对它们的功能也有影响。SP影响辅助性T细胞合成细胞因子。研究表明，SP及其C-端片段对中性粒细胞有啓动效应，还可延缓中性粒细胞的凋亡，表明SP在炎症的迁延过程中起作用。另外，SP还是中性粒细胞的趋化因子，10-9mol/L的SP可直接影响其向炎症部位的迁移。SP可以激活肥大细胞，引起胞内Ca2+动员和细胞脱颗粒，释放组胺。人皮肤郎格罕斯细胞表面存在丰富的SP结合位点，它们被激活后可以抑製抗原提呈过程。

2 对生殖内分泌的影响

1979年，Vijayan报道SP促进雌性成鼠腺垂体培养细胞中促乳素(PRL)释放而对促黄体素(LH)的分泌无直接作用，首次提出P物质与生殖功能有关。BattmannT[14]和LarsenPJ等[15]在离体实验中发现，SP可抑製促性腺激素释放激素（GnRH）诱导LH的分泌。DuvalP等[16]的研究表明，当体内缺乏甾体激素或雌激素存在时，SP抑製GnRH诱导LH释放；但当体内只有孕酮存在时，SP却促进GnRH诱导LH释放。姜恩魁等[17-18]研究发现，SP可能通过抑製LH和促卵泡素（FSH）分泌而抑製卵巢孕酮和雌激素的生成，且对腺垂体LH分泌的抑製最为明显；SP对睾丸睾酮的分泌有直接抑製作用，且随着SP浓度的增大，抑製作用也增强。另外，SP还能调节垂体内GH、TSH和下丘脑中TRH、SOM的分泌[19]。

3 对其他系统的作用

(1)神经系统。SP作为一种对靶组织起兴奋作用的介质,从初级传入终末释放,涉及痛觉传递。研究表明，SP与学习记忆功能有关[20]。(2)消化系统。SP可明显引起肠运动增强，胆囊收缩，胰液分泌量增加，刺激唾液分泌，具有催涎作用。(3)迴圈系统。SP可使血管扩张，增加血液流动。(4)呼吸系统。SP神经元参与氧不足的换气发动，使呼吸道平滑肌紧张性加强，致支气管痉挛、肺内水肿。(5)泌尿系统。SP能使输尿管、膀胱平滑肌收缩，使ADH释放量增加，引起肾血流量增加、尿量增加。(6)被皮系统。人皮肤注射SP引起局部红肿、瘙痒反应；在皮肤损伤时期，SP参与局部炎症反应及免疫反应，促进创面的修复[21]。SP是皮肤损伤修复，瘢痕愈合及不断增生过程中的重要介质。

研究进展

P物质前体调控Delta阿片受体新机製

中国科学院上海生命科学信息中心8月29日，神经所张旭课题组发现调控阿片类物质镇痛作用的新原理

吗啡等阿片类镇痛葯是目前临床上最常用、最有效的镇痛葯，但一定时期内反复使用这类镇痛葯，容易造成耐受（即短期内反复使用阿片类镇痛葯，易造成镇痛效果下降，需要逐渐增加用葯量）、依赖（成瘾）等副作用。为了开发镇痛效率高、副作用小的新镇痛葯，人们急需了解控製阿片类物质的镇痛效率及形成副作用的原理。

吗啡等镇痛葯主要作用于Mu阿片受体，这种受体与另一种阿片受体（Delta阿片受体）一起存在于传导痛觉的初级感觉神经元中，并且相互作用。体内产生的阿片肽和人为给予的阿片受体激动剂作用于这些受体，对痛觉传导起抑製作用。与阿片肽及其受体有关的系统是痛觉的最主要抑製性系统，目前Delta阿片受体是一些製葯公司发展新型镇痛葯的靶分子。

在传导痛觉的感觉神经元中存在着一种叫做P物质的肽类物质，自30年代被发现以来，P物质一直被认为是脊髓中传导痛觉的主要物质之一，与P物质有关的系统被认为是痛觉的兴奋性调控系统。但是，令人失望的是国际着名製葯公司开发的P物质受体阻断剂在临床实验中并没有起到镇痛作用，因此，痛研究界对P物质在脊髓的作用方面产生了争议。

2005年8月25日在国际着名学术期刊《细胞》发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所张旭博士指导的感觉系统研究组及其合作者完成的研究论文，他们发现在传导痛觉的初级感觉神经元中新合成的P物质的前体分子与Delta阿片受体发生直接相互作用，并将该阿片受体带入可调控的分泌途径中，使Delta阿片受体在它的激动剂刺激下，或者在痛觉刺激下，能够出现在这些感觉神经元的表面，与相应受体激动剂结合，产生镇痛作用。他们还观察到没有P物质基因的小鼠，Delta阿片受体无法正常地运输到脊髓中痛觉传入神经纤维的终末，也无法有效地出现在细胞表面发挥作用，这种小鼠不产生吗啡耐受，即吗啡类葯物的镇痛效率不会随着葯物使用时间的延长而降低，说明P物质前体调控的Delta阿片受体转运的原理在形成吗啡耐受中起着重要作用。

这一发现突破了痛研究中对P物质和阿片类物质两大痛觉调控系统的传统认识，揭示了P物质前体分子是直接调控阿片系统镇痛功能和吗啡耐受的关键分子，为发展新型镇痛葯物提供了新的理论基础。（神经所）

Ｐ物质与老年性痴呆

6月11日，美国耗资4亿美元为前总统裏根举行了让世人瞩目的国葬，这位93岁要人的辞世，也令世人再次对老年性痴呆这一长期困扰科学界特别是医学界的疑难病症投入了深深的关注。

现在，仅我国60岁以上的人口就已超过10%，已进入了老龄社会。在老年人群中，痴呆的患病率为2%～18%，而老年性痴呆则是中年以上人群痴呆最常见的发病原因，国外相关研究显示，佔总发病原因的70%～80%。事实上，老年性痴呆近年来一直是国内外科学界，特别是医学界的研究热点。

老年痴呆

人们对于老年性痴呆的研究，从最初发现脑中所含的β-淀粉样蛋白，至今已进展至有多种功能的神经介质——P物质，并由于它在中枢神经系统随年龄的变化而变化的特点，认为它是一种老龄化物质。

尽管研究者对老年性痴呆这种中枢神经退行性病症的发病机理和病理生理过程至今还不十厘清楚，但在老年性痴呆神经化学研究中，他们对P物质是否与老年性痴呆存在相关性，特别是与目前发现的老年性痴呆主要神经毒物质β-淀粉样蛋白是否存在相关性产生了浓厚兴趣。

P物质是人们发现最早的神经肽之一，它在1931年被发现，并在1971年被确定了结构组成。P物质与人们已知的速激肽有相关结构，因此一般认为它是这个家族的成员。最初，人们发现，当初级传入神经纤维受到刺激时，广泛分布于这些神经纤维内的P物质，就在中枢和外周末梢被释放。因此，它被认为仅是一种神经递质或调质在神经中枢和外周起作用。但是，随着研究的深入，近年人们发现中枢神经系统也存在大量的P物质，尤其是在黑质、下丘脑和松果体等部位。更重要的是，人们新近发现，P物质还是调节机体免疫和内分泌的重要因子，特别是在神经系统内，它是神经源性炎症和免疫调节活动的主要神经递质。因此，P物质作为一种能被免疫系统和神经系统共同识别的信号物质引起了研究者的极大注意。

老年性痴呆的重要病理所见是中枢神经系统出现老年斑，其斑内主要成分是β-淀粉样蛋白。研究已证实，β-淀粉样蛋白的神经毒能损伤和杀死神经元。同时，研究者们也注意到，在老年性痴呆病人的中枢神经系统包括老年斑记忆体在P物质，并随老年性痴呆的病理进程发生变化。例如，国内有研究者报告了一项实验研究。他们以兴奋性毒素鹅膏蕈氨酸定位损伤老化大鼠脑右侧端脑基底核，建立在行为学改变、神经递质变化和脑病理改变等方面均类似于老年性痴呆病人表现的模型动物，然后用Y型迷宫法观察模型动物学习能力改变，并用分光光度法和免疫组化染色法观察模型动物P物质等的表达情况。其实验结果表明：模型动物组经用鹅膏蕈氨酸和β-淀粉样蛋白共同损伤鼠脑时，老化大鼠的学习能力及脑胆硷酯酶活性显着低于对照组，并显示鼠脑P物质免疫阳性神经元数量比对照组明显增加，而且脑皮质区P物质过表达，而单独用鹅膏蕈氨酸注射则无此损伤作用。

最近，研究者在明确了P物质与老年性痴呆及β-淀粉样蛋白存在密切相关性的基础上，进一步研究了P物质对老年性痴呆病人中枢神经系统的作用，包括它对β-淀粉样蛋白的作用及其作用途径。实验已证明，把P物质与β-淀粉样蛋白同时注入动物的脑皮质，可防止β-淀粉样蛋白神经毒所产生的神经元缺失和某些蛋白基因的表达。最近，国内研究者向公众介绍了两项国外着名的实验，从一个重要角度阐述了P物质在中枢神经系统免疫调节和神经保护中的作用及其途径。一项是，在人星形胶质细胞体外培养实验中，P物质可促进转化生长因子-β诱导的白介素-6和某些前列腺素的表达，通过它们之间的相互作用，P物质能明显增强星形胶质细胞的免疫调节和神经营养功能。另一项实验结果也证实，在人星形胶质瘤细胞中，P物质、某些白介素β因子和组织胺均能诱导白介素-6的合成。

至今，已有多项研究结果显示了P物质对中枢神经系统的保护作用，同时向人们提示了P物质对老年性痴呆等中枢神经系统疾病具有潜在的防治价值.尽管现阶段P物质作为老年性痴呆的防治葯物或手段还仅仅是人们的假设和期望，但研究者又发现了P物质在广义的老年性痴呆诊断範畴中所显示的作用。最近，国外研究者在一份世界着名的学术期刊中报告了一项研究，即套用敏感、特异的酶免疫测定方法对已确诊的老年性痴呆病人、非老年性痴呆的痴呆病人、没有认知损害的中枢神经系统病人和没有中枢神经系统疾病的对照者，分别进行了腰穿脑脊液样本中的P物质、白介素-6、β-淀粉样蛋白、载脂蛋白E和总蛋白进行了检测。结果发现，虽然上述各组脑脊液样本中的P物质含量没有显着差异，但在不同年龄的老年性痴呆病人之间却显示出显着差异，也就是说，晚期发病即年龄大于65岁的老年性痴呆病人腰穿脑脊液样本中P物质含量显着高于早期发病即年龄小于65岁的老年性痴呆病人和对照组。同时，在老年性痴呆病人组腰穿脑脊液样本中白介素-6、载脂蛋白E、总蛋白的含量均较其他病人组和对照组显着增高。不久，这些研究者在另一份世界着名的学术期刊中，对上述实验结果以及进一步实验研究进行了更详细的报告和分析。值得注意的是，他们的一系列实验研究，是人们首次套用酶免疫测定方法对脑脊液中浓缩P物质进仔细观察研究。他们在进一步实验观察中，重点关注了已确诊的老年性痴呆病人、非老年性痴呆的痴呆病人和没有认知损害的中枢神经系统病人腰穿脑脊液样本与死后脑室脑脊液样本中P物质含量。

他们得到了6个方面的实验结果：第一，所有死后脑室脑脊液样本中的P物质含量均低于腰穿脑脊液样本，不同疾病组及对照组之间没有差异；第二，老年性痴呆组脑脊液样本中P物质含量与其他疾病组及对照组比较均没有显着差异；第三，在对照组中，年轻者的腰穿和脑室脑脊液样本中P物质含量与年老者的对比没有显着差异；第四，在老年性痴呆组内，晚期发病者腰穿脑脊液样本中P物质含量显着高于早期发病者；第五，在相同疾病组中，伴有疼痛者的腰穿和脑室脑脊液样本中P物质含量与不伴有疼痛者的相比没有显着差异；第六，精神失常病人的腰穿和脑室脑脊液样本中P物质含量与其疾病无关联。据此，他们认为：脑脊液中P物质含量水準不是人体自身老化的指标之一；脑脊液中P物质含量检测不适用于老年性痴呆的诊断，但晚期发病者的显着变化反映了其中枢神经系统免疫调节及神经保护的活动。为此，上述研究提示了一个令科学界关注的可能性：即脑脊液中P物质含量检测，很有可能成为诊断晚期发病老年性痴呆以及观察其病情变化的重要指标与手段。

抗肥胖新靶点- P物质

P物质是属于速激肽家族，由11个氨基酸组成的多肽。它通过与神经激肽-1受体之间的高亲和力，在脑和周围神经作为神经肽、神经递质以及激素影响不同的生理通路。它存在于下丘脑以及大脑的其他部位控製饮食，也存在于胃和小肠调节食欲与能量平衡。研究中运用CJ012,255，它能够和神经激肽-1受体结合拮抗P物质。分别给饮食导致肥胖和基因导致肥胖的小鼠模型注射CJ，并且观察它对体重、肥胖、胰岛素敏感性的影响。注射CJ后，在两周高脂肪饮食后能够防止体重增加和脂肪的积聚，在三个月高脂肪饮食后导致体重减轻、脂肪减少以及提高胰岛素的敏感性（部分原因可能是因为抑製了食物的摄入量）。P物质控製能量平衡的作用和瘦素关系甚微，试验中瘦素缺乏的小鼠在注射CJ治疗后也有效果。外周注射P物质3小时候后可导致轻微的剂量依赖性的食物摄入增加。在小鼠注射CJ后通过减少食欲促进体重减少。所以，神经激肽-1受体拮抗剂可能是一个治疗肥胖的新靶点。

拮抗剂

辣椒硷软膏

主要成分为辣椒硷，化学名称为：（反）-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)-甲基]-8-甲基-6-壬烯基酰胺。辣椒硷主要是通过影响神经肽P物质的释放合成和贮藏而起镇痛和止痒作用。P物质是一种重要的神经传导介质，可把疼痛和瘙痒由外周神经传入脊髓神经和高级中枢神经。辣椒硷主要作用于C型感觉神经元上的P物质，而传导皮肤痛觉和病态瘙痒的正是C型神经纤维中的一些无髓慢传导纤维。局部套用辣椒硷作用于外周神经轴突，导致来自所有神经元P物质的减少，达到镇痛和止痒的作用。

本葯品适用于缓解由风湿病相关的肌肉和关节疼痛、背部疼痛以及扭伤、拉伤引起的疼痛。本品为白色软膏，均匀涂抹于疼痛部位，每次1－2个黄豆粒大小的用量，每日3－4次。不良反应少见，偶有局部的烧灼感和刺痛感，可逐渐减轻或消失。